Na czym polegają choroby genetyczne?

Reklama

czw., 07/11/2019 - 15:11 -- publikator

Choroby genetyczne to niejednorodna grupa chorób spowodowanych nieprawidłową budową lub liczbą genów albo chromosomów. Choroby genetyczne są wrodzone, a towarzyszące im nieprawidłowości są często wykrywalne już we wczesnym okresie życia, płodowego lub zaraz po urodzeniu. Nie wszystkie choroby genetyczne są dziedziczone. Niektóre są spowodowane nową mutacją, która miała miejsce w komórce jajowej albo plemniku jeszcze przed zapłodnieniem, znacznie rzadziej w jednej z komórek zarodka człowieka na bardzo wczesnym etapie jego rozwoju.

 

Co to jest gen?
Genem nazywamy umowną jednostkę dziedziczenia powodującą wystąpienie określonej cechy organizmu. Gen najczęściej koduje podjednostkę białka w postaci sekwencji nukleotydów charakterystycznej dla kolejnych aminokwasów. W skład genu zalicza się region kontrolujący jego aktywność – promotor. W  organizmie człowieka występują też geny, które nie kodują białek, a wyłącznie cząsteczkę kwasu rybonukleinowego – RNA. RNA jest zawsze pośrednikiem między materiałem genetycznym komórki zbudowanym z kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) a białkiem zbudowanym z aminokwasów.
Co to jest chromosom?
Chromosom jest dwuniciową cząsteczką DNA – zbudowaną z reszty cukrowej, fosforanowej i zasad nukleotydowych. Poza DNA w chromosomie znajdują się liczne białka odpowiedzialne za jego strukturę i regulujące aktywność chromosomu. W jednym chromosomie jest od ponad 50 milionów do ponad 250 milionów nukleotydów. Informacja genetyczna jest zakodowana w chromosomie w postaci sekwencji nukleotydowej i przechowywana w jądrze komórki jako genom jądrowy. Każda komórka organizmu człowieka (poza komórką jajową lub plemnikiem) ma komplet informacji genetycznej w postaci 23 chromosomów odziedziczonych od matki i 23 chromosomów odziedziczonych od ojca. Chromosomy płciowe różnią się znacznie swoją budową – płeć męska jest determinowana przez chromosom Y. Jeżeli plemnik ma chromosom X to zarodek wykształci płeć żeńską, komórka jajowa bowiem ma zawsze tylko chromosom X. Dla wykształcenia prawidłowego organizmu, wymagany jest komplet 22 par chromosomów nazywanych homologicznymi (22 matczyne i 22 ojcowskie) oraz dwa chromosomy płciowe. Zarówno zaburzenia liczby, jak i struktury chromosomów są przyczyną chorób genetycznych.
Czy możliwe jest dziedziczenie pozachromosomowe?
Tak, materiał genetyczny człowieka znajduje się nie tylko w chromosomach (genom jądrowy), ale jego niewielka część znajduje się również wewnątrz obecnych w cytoplazmie mitochondriów. Mitochondria to obecne w liczbie kilkuset na komórkę struktury komórki, w których produkowana jest energia niezbędna dla jej życia. Mitochondria są dziedziczone wraz z komórką jajową. Zatem dziedziczenie pozajądrowe jest również nazywane matczynym albo cytoplazmatycznym.
Co to jest mutacja?
Mutacją nazywamy nieprawidłowy wariant materiału genetycznego, chromosomu albo sekwencji DNA. Mutacje powstają na skutek błędów przy powielaniu DNA, poprzedzającym podział komórki. W organizmie człowieka mutacje zdarzają się dość często, jednakże jeśli nie dotyczą komórek, z których powstają komórki jajowe albo plemniki, to nie są przekazywane na następne pokolenie. Nieprawidłowa liczba chromosomów jest przykładem liczbowej mutacji chromosomowej. Nieprawidłowa budowa chromosomu, np. przemieszczenie sekwencji DNA między dwoma chromosomami to przykład mutacji strukturalnej zwanej translokacją. Mutacja DNA może dotyczyć grupy genów, najczęściej na skutek utraty fragmentu nici DNA. Jest wtedy nazywana delecją. Jeśli delecja obejmuje duży, liczący wiele milionów par zasad odcinek DNA, może być widoczna podczas oglądania chromosomów pod mikroskopem. Osobną grupę stanowią mutacje pojedynczego nukleotydu, które mogą spowodować zmianę aminokwasu w kodowanym przez gen białku albo też skrócenie białka, jeśli pojawi się wskutek zamiany nukleotydu przedwczesny kod przerwania jego syntezy.
Jak lekarz stawia diagnozę choroby genetycznej?
W razie podejrzenia choroby genetycznej na podstawie stwierdzenia charakterystycznych objawów, lekarz powinien skierować chorego do poradni genetycznej. Tam zostanie zaplanowana odpowiednia diagnostyka, niekiedy na podstawie wstępnych badań fenotypowych, w innych przypadkach od razu cytogenetycznych lub molekularnych. Laboratoryjna diagnostyka genetyczna nie jest powszechnie dostępna w przeciwieństwie do wielu innych wykonywanych badań. Istnieją od tej reguły wyjątki, dotyczące chorób genetycznych ujawniających się w wieku dorosłym. Na przykład do badania w kierunku mutacji powodujących zakrzepicę może kierować specjalista angiolog, do badania cytogenetycznego w niepłodności często kieruje ginekolog.
Jakie badania genetyczne są wykonywane?
Potrzeba badania genetycznego jest ustalana przez lekarza na podstawie rodzaju podejrzewanej choroby genetycznej. Badania w kierunku dwóch najczęstszych chorób genetycznych są wykonywane u wszystkich noworodków w Polsce, w ramach tzw. badania przesiewowego. Badania laboratoryjne mające na celu wykrycie i potwierdzenie choroby genetycznej są wykonywane jako: badania fenotypowe, badania molekularne i badania cytogenetyczne.
Badanie fenotypowe polega na wykryciu cechy organizmu charakterystycznej dla choroby genetycznej. W przypadku fenyloketonurii, jednej z diagnozowanych testem przesiewowym noworodków choroby genetycznej, taką cechą jest zwiększone stężenie aminokwasu fenyloalaniny we krwi. Dla drugiej choroby – mukowiscydozy – wstępny etap jest również badaniem fenotypowym – polega na pomiarze stężenia trypsynogenu we krwi. Jest wiele innych chorób genetycznych, głównie spowodowanych mutacjami genów kodujących białka uczestniczące w przemianie materii, wykrywanych testami fenotypowymi. Polegają one na pomiarze aktywności odpowiednich enzymów lub wykazaniu nadmiernego stężenia substancji chemicznych gromadzących się wskutek zablokowania szlaku enzymatycznego. W przeszłości, przed wprowadzeniem badań molekularnych i cytogenetycznych, diagnostyka chorób genetycznych była jedynie fenotypowa.
Badanie molekularne polega na pobraniu materiału genetycznego od chorego, a następnie poszukiwaniu w nim mutacji technikami biologii molekularnej. Termin „molekularna” oznacza technikę badania, w której jest ustalana obecność mutacji na poziomie cząsteczki DNA. Mutacje często się różnią, w przypadku takiej samej choroby, między niespokrewnionymi chorymi. Stosuje się techniki pozwalające wykryć zamianę pojedynczego nukleotydu w sekwencji genu albo ustalić nieprawidłową liczbę kopii genu lub jego fragmentu. Prawidłowe sekwencje DNA wszystkich chromosomów człowieka są dobrze poznane i dostępne w bazach internetowych. Znane są również warianty, które nie są mutacjami wywołującymi chorobę, ponieważ zamiana nukleotydu nie powoduje zaburzenia funkcji genu. Takie warianty są nazywa się polimorfizmami. Badanie molekularne pozwala również na ustalenie bezobjawowego nosicielstwa choroby genetycznej. Ze względów ekonomicznych wykrywanie nosicielstwa wykonuje się najczęściej wśród krewnych chorej osoby – wiadomo wtedy, że poszukuje się takiej samej mutacji, jak u chorego, co jest tańsze niż sprawdzenie całej sekwencji genu. W nieodległej przyszłości koszt badania molekularnego całego genu, a być może całego genomu obniży się na tyle, że będzie ono szerzej dostępne.
Badanie cytogenetyczne polega na poszukiwaniu nieprawidłowości w zakresie liczby albo struktury chromosomu i wymaga w klasycznym badaniu obserwacji chromosomów pod mikroskopem. Jednym z najczęściej wykonywanych od ponad 60 lat badaniem cytogenetycznym jest oznaczenie kariotypu . Kariotyp to wzór charakteryzujący liczbę i rodzaj chromosomów komórki. Prawidłowy kariotyp żeński zapisywany jest jako 46, XX, a kariotyp męski jako 46, XY. Kariotyp jest ustalany na podstawie policzenia pod mikroskopem chromosomów pochodzących z kilkudziesięciu, a najlepiej z 200 komórek. Materiałem do badania cytogenetycznego muszą być żywe komórki, najczęściej są to limfocyty z pobranej w warunkach jałowych krwi. W celu uwidocznienia struktury chromosomów, a także ich rozróżnienia stosuje się techniki barwienia chromosomów. Nowoczesną metodą badania cytogenetycznego jest połączenie techniki molekularnej i obserwacji w mikroskopii fluorescencyjnej. Ten wariant badania cytogenetycznego nazywa się FISH od angielskiej nazwy – fluorescent in situ hybridization.
Jak sie pobiera materiał do badania genetycznego?
Do badania molekularnego potrzebne jest DNA komórki. W warunkach szpitalnych najczęściej uzyskuje się DNA z komórek krwi, dokonując jego izolacji. Możliwe jest wygodne dla osoby badanej pobranie wymazu z błony śluzowej jamy ustnej (policzka), pałeczkę z wymazem można potem przesyłać do laboratorium. Podobnie postępuje się z wysuszonymi plamami krwi pobranej na bibułę filtracyjną. DNA można w szczególnych przypadkach izolować nawet z preparatów histologicznych, co bywa stosowane przy badaniu pośmiertnym. Do badania cytogenetycznego krew musi być pobrana w ośrodku, w którym się znajduje laboratorium cytogenetyczne. Krew do badania molekularnego można transportować, lecz nie powinno to zająć więcej niż 24-48 godzin, w zależności od temperatury przechowywania. Przy wykonywaniu genetycznych badań prenatalnych komórki płodu są pobierane z próbką wód płodowych albo przez biopsję kosmówki. W tym przypadku najczęściej jest potrzebny szybki transport między ośrodkiem pobierającym materiał a wykonującym badanie.
Czy jest potrzebne przygotowanie pacjenta do badania genetycznego?
Materiał genetyczny komórki nie jest wrażliwy na większość stosowanych leków ani nie musi być pobierany na czczo. Do wyjątków należy stosowanie heparyny, która przeszkadza w niektórych procedurach badania molekularnego. Warto pamiętać, by zgłosić fakt wykonanego przeszczepienia szpiku, w krążeniu bowiem obecne są wtedy komórki dawcy szpiku, a nie osoby badanej. Niezbędne jest wtedy badanie materiału pobranego przez wymaz z jamy ustnej. W przypadku podejrzenia mutacji, która miała miejsce w jednej z komórek zarodka, w organizmie obecne są komórki prawidłowe oraz nieprawidłowe, z obecną mutacją. Taki stan nazywa się mozaikowatością i może wymagać pobrania komórek skóry – fibroblastów. Pobierane są przez zadrapanie skóry przedramienia za pomocą ostrza skalpela, a procedura pobrania nie jest uciążliwa.

Jak interpretować wynik badania genetycznego?
Wyniki poszczególnych badań genetycznych mogą się znacznie różnić. Przykładowy wynik prawidłowy badania cytogenetycznego podano powyżej. Jeżeli nie wykazano mutacji w badaniu molekularnym, zazwyczaj jest tak dosłownie zapisane, niemniej oznacza to niewykrycie mutacji wyłącznie w zakresie wykonanego badania molekularnego. Niekiedy niewykrycie jednej lub kilku mutacji z bardzo wielu możliwych dla badanego genu nie wyklucza choroby genetycznej. Poprawna interpretacja wyniku badania genetycznego wymaga zawsze porady genetycznej. W Polsce zajmują się tym specjaliści genetyki klinicznej, ewentualnie w porozumieniu ze specjalistami w dziedzinie laboratoryjnej genetyki medycznej.

Autor: 
prof. dr hab. med. Marek Sanak
Źródło: 

MP.pl

Polub Plportal.pl:

Reklama